導讀：近期，漢騰生(shēng)物(wù)創始人兼CEO沈潇博士受邀參加2023杭州國際生(shēng)物(wù)技術與質量大(dà)會，并于大(dà)會上作“新型抗體(tǐ)開(kāi)發策略”的主題演講。沈潇博士從細胞株構建、工(gōng)藝開(kāi)發、分(fēn)析方法開(kāi)發以及制劑開(kāi)發等角度介紹了漢騰生(shēng)物(wù)雙特異性抗體(tǐ)（雙抗）和lgM的開(kāi)發策略。
自1982年人工(gōng)胰島素上市以來，生(shēng)物(wù)醫藥領域經曆了很多革命性産品，比如單克隆抗體(tǐ)（單抗）、重組疫苗、反義寡核苷酸藥物(wù)、基因與細胞治療等。在2022年全球藥品銷售額TOP10榜單中(zhōng)，生(shēng)物(wù)藥已占六席，銷售額達1178億美元（占比70%）；而全球藥物(wù)Top100榜單中(zhōng)，單抗、雙抗、ADC（抗體(tǐ)偶聯藥物(wù)）、重組蛋白(bái)、疫苗等生(shēng)物(wù)藥已有56個。如今，抗體(tǐ)類藥物(wù)迎來井噴式發展，新型抗體(tǐ)藥物(wù)的開(kāi)發技術突飛猛進，取得諸多成就。
漢騰生(shēng)物(wù)作為一(yī)站式、全流程的生(shēng)物(wù)藥CRDMSO服務企業，也積極參與新型抗體(tǐ)的開(kāi)發，幫助創新藥企加速産品研發和創新。目前我(wǒ)(wǒ)們已在雙抗和lgM的CMC開(kāi)發中(zhōng)取得了重要突破。
漢騰生(shēng)物(wù)雙抗開(kāi)發策略
雙抗研發已有60多年曆史，早期主要從片段式開(kāi)始，發展至今有9個雙抗/雙功能融合蛋白(bái)上市，其中(zhōng)8個都是非對稱性結構，1個是對稱性結構。由于雙抗的結構較單抗更為複雜(zá)，在CMC開(kāi)發也存在一(yī)些難點與挑戰。目前，漢騰生(shēng)物(wù)在雙抗這一(yī)領域，無論對稱結構和非對稱結構都已積累了豐富的經驗。
首先通過In-silico分(fēn)析等方法對雙抗進行氨基酸序列分(fēn)析，提前預測質量及結構上的風險點以及關鍵質量參數等，從分(fēn)子角度對其穩定性及功能進行優化設計，為後續的工(gōng)藝開(kāi)發（包括表達體(tǐ)系、細胞培養、純化和制劑工(gōng)藝）提供理論支持。
漢騰生(shēng)物(wù)擁有自主知(zhī)識産權的CHO細胞系以及人源細胞系GEX，對于一(yī)些特殊糖基化修飾要求的抗體(tǐ)也可選擇有糖基化修飾不同傾向的GEX細胞系。結合質粒平台、信号肽密碼子優化和高通量篩選平台，漢騰生(shēng)物(wù)的雙抗細胞株的産量可達8g/L。
上遊工(gōng)藝開(kāi)發：漢騰生(shēng)物(wù)擁有從搖瓶到2000L的放(fàng)大(dà)經驗，除了傳統攪拌式反應器，針對宿主細胞比較脆弱或者蛋白(bái)比較敏感容易聚集的雙抗，我(wǒ)(wǒ)們還可以采用比較溫和的環軌式反應器。
下(xià)遊工(gōng)藝開(kāi)發：雙抗由于其結構複雜(zá)性以及多種不同的構型，可能會産生(shēng)不同種類的錯配構型。漢騰生(shēng)物(wù)針對不同類型的雙抗也開(kāi)發出相應的技術路線，對高分(fēn)子量聚集以及非目标構型的去(qù)除具有良好的效果，最終達到98%以上的純度。
漢騰生(shēng)物(wù)lgM開(kāi)發策略
人體(tǐ)有lgG、lgD、lgE、lgA、lgM 5種抗體(tǐ)，已上市的治療産品主要集中(zhōng)在lgG 這一(yī)種類型。國際上越來越多科研者在開(kāi)發除lgG以外(wài)的抗體(tǐ)，例如lgA（二聚體(tǐ)）和lgM（五聚體(tǐ)）這類多價抗體(tǐ)，因其綜合效價大(dà)大(dà)增強。
關于lgM的開(kāi)發，已有文獻記載其産量非常低。漢騰生(shēng)物(wù)在高表達IgM方面具有豐富經驗，IgMax®平台是漢騰生(shēng)物(wù)自主研發的平台，通過特殊設計的載體(tǐ)系統，細胞株産量可達8g/L，并且IgM構型均一(yī)，五聚體(tǐ)比例100%，無六聚體(tǐ)産生(shēng)，從源頭避免後續六聚體(tǐ)難去(qù)除風險。
為應對lgM五聚體(tǐ)的大(dà)分(fēn)子量結構，漢騰生(shēng)物(wù)在工(gōng)藝開(kāi)發階段也做了諸多優化，例如在下(xià)遊階段開(kāi)發了兩條純化路線（包括親和層析和非親和層析），均可達到97%以上純度，宿主細胞蛋白(bái)殘留（HCP）控制較好（HCP<100ppm），回收率達到＞55%。此外(wài)，理化表征分(fēn)析、生(shēng)化分(fēn)析、制劑開(kāi)發和原液生(shēng)産也均配套完善，可有效解決IgM的開(kāi)發及生(shēng)産難題。
