生(shēng)物(wù)類似藥和化學仿制藥雖然都有着共同的目标—治病救人，并且都屬于仿制藥類别，但是兩者顯著不同。相比于化學仿制藥，生(shēng)物(wù)類似藥主要有“兩高”的特點：即技術門檻高、投資(zī)門檻高。一(yī)般認為生(shēng)物(wù)類似藥研發通常需要8-10年，比化學藥仿制藥3-5年要長很多。世界最大(dà)的仿制藥公司之一(yī)、著名跨國藥企諾華旗下(xià)的山德士認為一(yī)種典型的化學仿制藥的仿制成本為2-3百萬美元，而對于生(shēng)物(wù)類似藥而言，這一(yī)數字則高達0.75-2.5億美元，兩者相差約百倍。盡管上述研發所需的時間和金錢成本在不同的報道會有所不同，但是沒有争議的是：生(shēng)物(wù)類似藥比化學仿制藥所需時間更長，投資(zī)成本更高。上述的不同，是由于兩類藥的諸多不同造成的，本文就力圖探讨兩者的不同之處。
表１ 原創化學藥與生(shēng)物(wù)藥的差異
| 化學藥 | 生(shēng)物(wù)藥 | |
|---|---|---|
| 産品本身的差異 | 化學合成 | 通過細胞或生(shēng)物(wù)體(tǐ)生(shēng)物(wù)合成 |
| 低分(fēn)子量 | 高分(fēn)子量 | |
| 理化性質确定 | 理化性質複雜(zá) | |
| 穩定 | 對熱敏感 | |
| 單一(yī)分(fēn)子實體(tǐ)，高度化學純 | 非均一(yī)混合物(wù)，理化性質易變，難以标準化 | |
| 可以不同方式給藥 | 通常注射給藥 | |
| 通過毛細血管快速進入循環系統 | 更大(dà)的分(fēn)子，主要通過淋巴系統進入循環系統，易于發生(shēng)蛋白(bái)水解 | |
| 可分(fēn)布于任何器官／組織 | 通常隻分(fēn)布于血漿和／或胞外(wài)體(tǐ)液 | |
| 通常有特定的毒性 | 絕大(dà)多數為受體(tǐ)介導的毒性 | |
| 通常無抗原活性 | 通常有抗原活性 | |
| 生(shēng)産過程的差異 | 通過化學分(fēn)析方法可以完全表征 | 難以表征 |
| 易于純化 | 純化過程長且複雜(zá) | |
| 污染通常易于避免，容易檢測并去(qù)除污染物(wù) | 更易混有污染物(wù)，檢測更難，去(qù)除通常不太可能 | |
| 生(shēng)産過程與環境的微小(xiǎo)變化對産品質量沒有影響 | 産品質量對于生(shēng)産過程與環境的微小(xiǎo)變化非常敏感 |
要想了解生(shēng)物(wù)類似藥和化學仿制藥的差異，首先需要弄清楚原研生(shēng)物(wù)藥和化學藥的差别，表１就系統總結了兩者的差别。表２則總結了生(shēng)物(wù)類似藥和化學仿制藥的主要區别。
表２ 生(shēng)物(wù)類似藥、化學仿制藥與原研生(shēng)物(wù)藥之比較
| 過程 | 原研生(shēng)物(wù)藥 | 生(shēng)物(wù)類似藥 | 化學仿制藥 |
|---|---|---|---|
| 生(shēng)産制造過程 | 通過細胞或生(shēng)物(wù)體(tǐ)生(shēng)物(wù)合成 | 通過細胞或生(shēng)物(wù)體(tǐ)生(shēng)物(wù)合成 | 化學合成 |
| 對生(shēng)産過程的變化敏感：昂貴的特定生(shēng)産設施 | 對生(shēng)産過程的變化敏感：昂貴的特定生(shēng)産設施 | 對生(shēng)産過程的變化不大(dà)敏感 | |
| 很難重複性生(shēng)産 | 很難重複性生(shēng)産 | 易于重複性生(shēng)産 | |
| 臨床實驗過程 | 包括I-III臨床實驗 | 包括I-III臨床實驗 | 通常隻需I期臨床實驗 |
| 上市後仍需進行藥品安全監測（IV臨床) | 上市後仍需進行藥品安全監測（IV臨床) | 審批時間更短 | |
| 監管過程 | 需要證明“可比性” | 需要證明“相似性” | 在歐美，注冊過程簡化 |
| 目前不要求自動替代 | 通常不允許自動替代 | 允許自動替代 |
小(xiǎo)分(fēn)子化學藥通常是化學合成的，而大(dà)分(fēn)子生(shēng)物(wù)藥則通常是生(shēng)物(wù)合成的。兩者在源頭的不同就直接導緻兩者在結構、成分(fēn)、生(shēng)産方法和設備、知(zhī)識産權、配方、保存方法、劑量、監管方式以及銷售方式均有不同。和合成的小(xiǎo)分(fēn)子化學藥相比，生(shēng)物(wù)藥在分(fēn)子大(dà)小(xiǎo)上要大(dà)一(yī)百至上千倍。比如抗體(tǐ)藥分(fēn)子量高達15萬道爾頓，而化學藥通常不到1000道爾頓。有的報道将小(xiǎo)分(fēn)子化學藥的大(dà)小(xiǎo)比作一(yī)輛自行車(chē)，而生(shēng)物(wù)藥的個頭則相當于一(yī)架飛機，其實兩者的區别不僅僅是分(fēn)子大(dà)小(xiǎo)的差别，更重要的是生(shēng)物(wù)藥的分(fēn)子結構要遠比化學藥複雜(zá)，比如蛋白(bái)類藥有一(yī)級結構（氨基酸序列）和二級結構（如α螺旋、b折疊等）以及更複雜(zá)的三級結構。有些生(shēng)物(wù)藥，蛋白(bái)分(fēn)子間三級結構的穩定結合還會形成四級結構。更為複雜(zá)的是，在生(shēng)物(wù)合成後這些生(shēng)物(wù)藥的結構通常會有翻譯後修飾（即PTM)，包括糖基化、磷酸化等，而這些修飾，不同批次的生(shēng)物(wù)藥也會不盡相同。而這些變化對于生(shēng)物(wù)藥的生(shēng)物(wù)活性可能是很關鍵的。盡管生(shēng)物(wù)藥和化學藥的不同點很多，但是筆者認為最核心和最重要的區别有兩點：對于生(shēng)物(wù)藥而言, 必需同時至少具備兩個條件： 生(shēng)物(wù)體(tǐ)合成和大(dà)分(fēn)子。有些小(xiǎo)分(fēn)子化學藥也可以采用生(shēng)物(wù)合成方法；而現在的多肽合成技術可以化學合成高達超過100個氨基酸，分(fēn)子量可以上萬道爾頓，但是即使是這麼大(dà)的多肽（或者說是小(xiǎo)蛋白(bái)）也算不上生(shēng)物(wù)藥。
由于生(shēng)物(wù)藥更大(dà)的分(fēn)子量和複雜(zá)的結構，生(shēng)物(wù)藥的表征面臨很大(dà)的挑戰。盡管随着現代科技的進步，分(fēn)析表征生(shēng)物(wù)藥的技術手段越來越先進，但是由于上述的特點，即使全世界可能有的最先進的儀器設備全用上，也不可能将生(shēng)物(wù)藥的結構等特性完全表征清楚。這些特點也注定生(shēng)物(wù)類似藥不可能完全和原研藥一(yī)模一(yī)樣，即使是同一(yī)家公司生(shēng)産的同一(yī)種生(shēng)物(wù)藥，不同批次也會有差異，即使是同一(yī)批次，在儲存、流通的過程中(zhōng)，生(shēng)物(wù)藥（尤其是蛋白(bái)類藥物(wù)）的結構和活性也不可避免的會有所變化。對于生(shēng)物(wù)類似藥生(shēng)産商(shāng)而言，由于知(zhī)識産權保護等多種原因，原研藥公司所采用的生(shēng)産工(gōng)藝甚至是所采用的細胞系都會不清楚，這就更導緻生(shēng)物(wù)類似藥與原研藥不會一(yī)樣。另外(wài)，對于生(shēng)物(wù)藥而言，其生(shēng)産及流通過程更加複雜(zá)，要求也更高，有許多步驟，細胞培養的條件(溫度和營養)、産品的加工(gōng)、純化、儲存和包裝等各個環節都會影響産品的生(shēng)産，整個過程中(zhōng)的微小(xiǎo)差别都可能會對最終産品的質量、純度、生(shēng)物(wù)特性以及臨床效果産生(shēng)較大(dà)的影響。正由于上述種種原因，雖然化學仿制藥的英文是generic drug，但是生(shēng)物(wù)類似藥并非是biogeneric，而是biosimilar，因為生(shēng)物(wù)類似藥隻可能與原研藥“相似”（similar），絕無可能一(yī)樣。
然而對于傳統的小(xiǎo)分(fēn)子化學藥而言，一(yī)般都有非常确定而且穩定的化學結構，現有的分(fēn)析方法（比如紅外(wài)、核磁共振、X-射線衍射、質譜等）足以将其化學結構完全搞清楚。所以，總的來說生(shēng)物(wù)藥的生(shēng)産對于其生(shēng)産條件的要求遠比化學藥苛刻，當然生(shēng)産成本也更高，而且生(shēng)物(wù)藥的臨床前和臨床階段的研發成本也更高，因為監管機構（尤其是在歐美）要求生(shēng)物(wù)類似藥生(shēng)産商(shāng)提供足夠的臨床數據充分(fēn)證明生(shēng)物(wù)類似藥和原研藥有一(yī)樣的臨床療效，這也導緻生(shēng)物(wù)類似藥在獲批上市前的仿制成本往往是化學藥的上百倍。也正是由于生(shēng)物(wù)類似藥高昂的仿制成本和生(shēng)産成本，一(yī)般生(shēng)物(wù)類似藥和原研藥相比，隻能降價10-30%，而化學仿制藥則可高達80%甚至更高的比例（這一(yī)點對于印度制造的化學仿制藥尤其如此），所以化學原研藥一(yī)旦專利過期，就會受到仿制藥的猛烈沖擊，銷售額會大(dà)幅度下(xià)降，而化學仿制藥也會很快搶占市場（這一(yī)點，此前的藥王立普妥Lipitor就是明證），而生(shēng)物(wù)原研藥則在專利過期後，其銷量受仿制藥的影響較小(xiǎo)。生(shēng)物(wù)藥和化學藥的另外(wài)一(yī)個重要區别是它們的免疫原性，幾乎所有的治療性蛋白(bái)都會在人體(tǐ)内産生(shēng)抗體(tǐ)。它們會通過中(zhōng)和内源性因子而降低活力甚至誘發嚴重的副作用。
生(shēng)物(wù)類似藥和化學仿制藥另外(wài)一(yī)個區别還反映在上市後的監管上，化學仿制藥由于和原研藥結構相同，且結構簡單，歐美監管機構允許藥劑師可以自主用化學仿制藥替換原研藥（即：自動替換政策, 或可替換， interchangeability），無需通知(zhī)開(kāi)處方的醫生(shēng)。而對于生(shēng)物(wù)類似藥，在歐盟，法規明确要求不允許自動替換。就目前美國FDA已經正式發布的有關生(shēng)物(wù)類似藥的指南(nán)來看，biosimilar又(yòu)可以分(fēn)為兩類： 1）和原研生(shēng)物(wù)藥高度相似的普通biosimilar； 2) interchangeable biosimilar。
可以自動替換的生(shēng)物(wù)類似藥比普通生(shēng)物(wù)類似藥要求更為嚴格，迄今為止FDA才批準了一(yī)個生(shēng)物(wù)類似藥，且不允許自動替換，筆者預計至少在未來的3-5年很難有可自動替換的生(shēng)物(wù)類似藥在美國獲批上市。
對于自動替換政策筆者認為有必要多說幾句：interchangeable其實如果翻譯成自動替換就會造成歧義，其實interchangeable并不是自動化系統真的“自動”替換的，而是根據美國的法規，藥店(diàn)或醫院的藥劑師可以根據自己的知(zhī)識和經驗來判斷處方藥是否可以替換。以上述美國生(shēng)物(wù)類似藥的獨苗（即2015年3月批準的山德士的 Zarxio (filgrastim-sndz)）為例，如果一(yī)個美國醫生(shēng)開(kāi)的處方是安進的Neupogen，藥劑師就不能自作主張用Zarxio來替換，因為Zarxio不是interchangeable biosimilar。而如果Zarxio是interchangeable biosimilar，藥劑師則可以不用知(zhī)會開(kāi)處方的醫生(shēng)就可以用Zarxio來替換Neupogen。如上所屬，迄今為止FDA尚未批準任何一(yī)種interchangeable biosimilar。由于生(shēng)物(wù)藥的高度複雜(zá)性，生(shēng)物(wù)類似藥能做到和原研藥高度類似已經很不容易，如果要做到和原研藥一(yī)樣的可替換的生(shēng)物(wù)類似藥難度不是一(yī)般的大(dà)，達到什麼樣的标準才算interchangeable biosimilar，目前FDA尚未出台明确的指南(nán)，相信出台這樣的指南(nán)也不是一(yī)件容易的事。
因此，相較于化學藥，更加複雜(zá)并且通常也更加昂貴的生(shēng)物(wù)藥進入市場也面臨更大(dà)的挑戰，尤其是對于低收入水平的發展中(zhōng)國家而言。目前在中(zhōng)國，本土生(shēng)物(wù)藥（絕大(dà)多數是所謂的第一(yī)波生(shēng)物(wù)類似藥，如幹擾素、生(shēng)長因子等）在總的藥物(wù)市場所占比例較小(xiǎo)，而在歐美，獲批的創新生(shēng)物(wù)藥數量近幾年基本占獲批新藥總量的三成左右（在美國，如果算上FDA下(xià)屬CBER批的生(shēng)物(wù)藥，這個比例更高一(yī)些），由于生(shēng)物(wù)藥價格一(yī)般更高，生(shēng)物(wù)藥的市場份額在全球不斷快速上升。就全球而言，目前生(shēng)物(wù)類似藥還基本處于起步階段，生(shēng)物(wù)類似藥目前所占市場份額可以說還微不足道，但是，業界普遍認為，未來10-15年是生(shēng)物(wù)類似藥的黃金發展期，據醫藥領域世界頂級咨詢公司IMS Health預測，至2020年，生(shēng)物(wù)類似藥的年銷售額有望達到250億美元，約占生(shēng)物(wù)藥市場份額的10%。因此，面對如此大(dà)的蛋糕，我(wǒ)(wǒ)國做為仿制藥大(dà)國，面對如此良機，我(wǒ)(wǒ)國藥企有條件的自然要上馬生(shēng)物(wù)類似藥，沒有條件的想方設法也要上，所以現在我(wǒ)(wǒ)國在研生(shēng)物(wù)類似藥數量（主要是臨床前階段）已經超過美國，成為全球第一(yī)（據湯森(sēn)路透數據），這麼多生(shēng)物(wù)類似藥如果隻靠中(zhōng)國市場，顯然消化不了，以後進軍歐美國際市場相信會是中(zhōng)國本土一(yī)些有實力藥企的必然選擇。但是，歐美尤其是全球藥品第一(yī)大(dà)市場美國對生(shēng)物(wù)類似藥的監管非常嚴格，所以中(zhōng)國藥企都知(zhī)難而退，尤其對于難度最大(dà)含金量也最高的單克隆抗體(tǐ)的生(shēng)物(wù)類似藥，迄今沒有一(yī)個來自中(zhōng)國的單抗生(shēng)物(wù)類似藥在美國開(kāi)始臨床試驗，整個大(dà)中(zhōng)華地區也隻有台灣的喜康(JHL)拿下(xià)歐洲，率先在歐洲開(kāi)始臨床試驗自己的rituximab生(shēng)物(wù)類似藥（即利妥昔單抗）JHL1101。
------------------------------------------------------------------------------
聲明：本文為轉載，僅供分(fēn)享學習之用，不得用于任何商(shāng)業用途，文章版權歸原作者所有。如果所選内容的文章作者認為其作品不宜供大(dà)家浏覽或者不應無償使用，請及時聯系，我(wǒ)(wǒ)們将會及時删除。